Распространенные среди европейцев генетические варианты связаны с ускоренным прогрессированием болезни Паркинсона
Новое исследование показало, что варианты гена MC1R (рецептора меланокортина 1), приводящие к потере функции, встречаются более чем у 60% людей европейского происхождения и ассоциированы с быстрым прогрессированием двигательных нарушений при болезни Паркинсона. Результаты работы опубликованы в журнале JAMA Neurology.
«Поскольку статус носителя вариантов MC1R можно определить с помощью простого генотипирования, полученные данные имеют важное значение для прогностической стратификации, медицинского консультирования и отбора пациентов при планировании клинических исследований», — объясняют авторы работы.
Ген MC1R — ключевой регулятор пигментации кожи и волос. Он также модулирует реакции на окислительный стресс и зашитные механизмы клеток (цитопротекцию). Этот ген экспрессируется в дофаминергических нейронах черной субстанции. Потеря его функции связана с высоким риском развития меланомы, а также со светлой кожей и рыжими волосами — признаками, которые ранее уже связывали с повышенным риском развития болезни Паркинсона.
Ученые исследовали корреляцию между распространенными кодирующими вариантами MC1R, вызывающими потерю его функции, и ускоренным прогрессированием двигательных нарушений при болезни Паркинсона у участников «Инициативы по изучению маркеров прогрессирования болезни Паркинсона» (Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI)).
В анализ были включены 809 участников с болезнью Паркинсона: у 383 — спорадическая форма (из них 231 носитель вариантов MC1R с потерей функции и 152 — без них), у 426 — моногенная форма.
Наблюдение в течение 12 лет показало, что у носителей вариантов MC1R с потерей функции (при спорадической форме) темпы ухудшения двигательной активности были на 30% выше, чем у пациентов без таких вариантов.
Эти данные подтвердились при анализе независимой объединенной когорты из 587 участников трех клинических исследований. Кроме того, у носителей вариантов MC1R с потерей функции, находящихся на продромальной стадии (до появления двигательных симптомов), риск перехода к клинически подтвержденной болезни Паркинсона был повышен более чем в четыре раза. Варианты гена MC1R с потерей функции были обнаружены более чем у 60% участников исследования.
Ускоренное прогрессирование двигательных нарушений у носителей вариантов MC1R было ассоциировано преимущественно с брадикинезией (замедлением движений, уменьшением амплитуды и потерей автоматизма) и нарушением орофациальных функций (работы мышц лица, языка, губ, челюсти и глотки, обеспечивающих дыхание, жевание, глотание и речь). При этом значимых различий по тремору, ригидности или нарушениям осевой мускулатуры выявлено не было.
«Снижение функциональной активности MC1R смещает синтез меланина в сторону феомеланина (типа пигмента, характерного для рыжих волос и светлой кожи), что усиливает окислительный стресс и истощает запасы глутатиона — антиоксиданта, играющего роль в патогенезе болезни Паркинсона», — отмечают авторы.
«Работа демонстрирует перспективность изучения генетических факторов, определяющих темпы прогрессирования заболевания, — отмечает Кристин Кляйн (Christine Klein), MD, сотрудник Университета Любека (University of Luebeck). — Результаты исследования указывают на то, что распространенные функциональные вариации в биологически значимых сигнальных путях могут вносить существенный вклад в гетерогенность прогрессирования болезни, даже если отдельный локус объясняет лишь незначительную долю общей вариабельности».
